Belépés
FõoldalKeresésOldalakRegisztrációBelépés
Hírek
No-miben segít
Nobel díj
Élettani hatása
Tanulmányok
Xtrem sportolók
Termék tapasztalatok
Támogatott sportolóink
Viszonteladóink
Videótár

A nitrogén-monoxid

a gáz halmazállapotú ingerületátvivő anyag

Igazi világszenzációt jutalmaztak az 1998. évi orvosi és élettani Nobel-díjjal, azt a felfedezést, hogy az eddig csak légszennyezõként ismert, a gépkocsik üzemanyagának elhasználódásakor, a nitrogén égésekor keletkezõ gáz, a nitrogén-monoxid (NO) az élõ szervezet fontos, funkcionális alkotó eleme, ingerületközvetítõ szignálja.

A nitrogén-monoxidot az élõ szervezet különbözõ típusú sejtjei szintetizálják, ami a képzõdés helyérõl gyorsan a szomszédos sejtekhez áramlik, és ezzel számos élettani funkciót befolyásol. Kulcsszerepe van a szív mûködésében és az érrendszerben a vérnyomás és az egyes életfontosságú szervek vérellátottságának fõ szabályozójaként. Hatására az erek simaizomzata elernyed, az erekben a vérrögök képzõdése csökken. Fehérvérsejtekben termelõdve elöli a baktériumokat, szervátültetéseknél pedig a szervkilökõdés veszélyét csökkenti. A férfiimpotencia hatásos ellenszere.

Az 1998. évi orvosi és élettani Nobel-díjra érdemesített tudományos kutatómunka csupán néhány éves múltra tekint vissza. Amikor elõször publikálták a szakirodalomban azt a meglepõ kísérleti eredményt, hogy egy egyszerû gáz, a nitrogén-monoxid (NO) erõteljes, hatékony jelátvivõ (messenger, mediátor, transzmitter) molekulája az élõ szervezetnek, már akkor„az év molekulája”elismeréssel honorálták ezt az eredeti tudományos felfedezést.

A CNN hírtelevízió 1998. október 12-én röpítette világgá az orvosi és élettani Nobel-díj odaítélésérõl szóló hírt, amely bizonyos körökben meglehetõs vihart kavart. A 7 600 000 svéd korona értékû (975 000 dollár) díjat ugyanis három egyenlõ részre osztották:Robert F. Furchgott, Louis J. IgnarroésFerid Muradgyógyszerkutatók között, s nem kapott elismerést velük együttSalvador Moncada(University College, London), akit a szakmai körök már jól ismertek a nitrogén-monoxiddal kapcsolatos alapvetõ felfedezései miatt. Õ mutatta ki elsõként ugyanis, hogy az élõ sejtek nitrogén-monoxidot szabadítanak fel.

A Nobel-díj átadása után a tudományos élet számos prominens képviselõje Moncada védelmére kelt, mint például az 1982. évi Nobel-díjasJohn Vaneis, aki hasonló jelentõségû felfedezésért, a prosztaglandinokért kapta e legnagyobb tudományos elismerést. Vane és Moncada együtt dolgozott a prosztaglandin-témában, de Moncada akkor is kimaradt a Nobel-díjból. Bár kétségtelen, hogy a Nobel-díj-bizottságot szigorú szabályok kötik, ugyanis maximálisan csak három részre lehet osztani a díjat, a tudományos közvélemény mégis megegyezett abban, hogy ez esetben kivételt kellett volna tenni.

A történethez az is hozzátartozik, hogy már 1996-ban a Furchgottnak és Ignarronak odaítélt, a Nobel-díj „elõzetesének” tekintett „Albert Lasker Basic Medical Research Award” elnevezésû díj is indulatokat és tiltakozásokat váltott ki, mert Moncada ebbõl is kimaradt. Az 1962. évi kémiai Nobel-díjasMax Perutzkollégájával,Vane-nel együtt hibáztatta a Lasker-bizottságot, hogy az elismerésbõl kihagyták Moncadát, s ezzel a Nobel-díj-bizottságot is befolyásolták.Moncadátugyanakkor munkájának elismeréséül az amerikai Nemzeti Tudományos Akadémia külsõ tagjai sorába választotta. Az indoklásban az szerepelt, hogy „felfedezte az emlõs érszövetnek azt a képességét, hogy L-argininbõl(a szervezet egyik jól ismert aminosava)nitrogén-monoxidot generál”.

Mivel Moncada professzor Hondurasból származik, s az El Salvadori Egyetemen folytatta tanulmányait, kizárása különösen a spanyol tudományos világot rázta meg. A Spanyol Szívkutatók Társasága elhatározta, hogy tiltakozik a Nobel-díj-bizottságnál. A tiltakozás bejelentésére 1998. október 21-én (a Nobel-díj indoklása a Nature c. folyóirat 1998. október 15-ei számában jelent meg), a kardiológusok nemzeti kongresszusának nyitó ünnepségén került sor, Malagában. A sors iróniája, hogy a spanyol egészségügyi minisztérium éppen akkor szavazott meg a költségvetésében 2 600 000 dollárt egy olyan szív- és érbetegség-kutató központ létrehozására, amely elsõsorban a nitrogén-monoxid kutatásával foglalkozik.

1. ábra. Az erek falának szövettani
felépítése

Azt természetesen senki sem vitatja, hogyFurchgottalapozta meg a nitrogén-monoxid világsikerét azzal, hogy 1980-bankimutattaegy akkor még ismeretlen, titokzatosszignálfaktor jelenlétét a vérerekben.Abból az egyszerû megfigyelésbõl indult ki, hogy az erekre ható gyógyszerek sokszor ellentmondó és nehezen értelmezhetõ hatásokat váltanak ki. Ugyanaz a szer egyszer az erek összehúzódását, máskor kitágulását okozza. Ezen a nyomvonalon elindulva részletesen tanulmányozni kezdte a véredények belsõ falát szegélyezõ ún. endotélium sejtjeinek mûködését(1. ábra).Az endotélium jelentõségét jelzi, hogy össztömege felnõtt emberben kb. ötszöröse a szív tömegének, és felszíne kb. hat teniszpálya nagyságának felel meg.

Furchgott alapcikkében arról számolt be, hogy az acetilkolin összehúzza és elernyeszti az erek simaizomzatát, de elernyedés csak akkor jelentkezik, ha az endotélium ép, csak ekkor képes ugyanis felfogni akár a szervezet saját (endogén) jelátvivõ anyagaitól (mint pl. az acetilkolin), akár az idegen, kívülrõl bevitt anyagoktól (gyógyszerek) érkezõ olyan információkat, amelyek hatására az ér kitágul (Nature,288, 373–376, 1980;). A szegélyezõ endotél sejtekbõl származó, ismeretlen, rövid élettartamú (5–30 s) értágító anyagotEDRF-nek (=endotéliumderivedrelaxingfactornak) nevezte el.

Az izgalmas történet mozaikjai egy 1986-os konferencián álltak össze, amikorFurchgottésIgnarro,akik egymástól függetlenül dolgoztak, mindketten arra a következtetésre jutottak, hogy azEDRFnem más, mintnitrogén-monoxid.A felfedezés – hogy ez az igen kis molekulájú, néhány másodpercig élõ gáz, amelyet addig csak mint a nagyvárosi közlekedés riasztó következményeként jelentkezõ szmog részét ismertünk,szervezetünk fontos információhordozója– nagyon újszerûen hatott, és sokak szerint az ér élettanának és gyógyszertanának legizgalmasabb fejezetét nyitotta meg.

Világméretû és igen eredményes kutatómunka indult el a bejelentés hatására. Az elmúlt tíz év alatt igazolták a felvetés helyességét:valóban a nitrogén-monoxid az a szignál, amely beindítja azt a biokémiai eseménysort, amelynek eredményeképpen az erek kitágulnak, s ezáltal a vérnyomás csökken, így a nitrogén-monoxid a vérnyomás szabályozásának egyik meghatározó eleme.

Murad, a harmadik díjazott már 1977-ben, a másik két kutatótól függetlenül felfedezte, hogy a nálunk elsõsorbanNitromintnéven ismert, szívpanaszok, fõleg azangina pectoristüneti kezelésére alkalmazottnitroglicerinaktívbomlástermékeanitrogén-monoxid.Nitroglicerin hatására tehát ez a gáz szabadul fel, s ezzel magyarázható a koszorúereket jótékonyan tágító terápiás hatás. Ezért könnyebbülnek meg percek alatt a betegek a nyelv alá helyezett fél milligrammos tablettáktól. Mulatságos, hogyAlfred Nobel,a dinamit felfedezõje – amelynek robbanóanyaga a nitroglicerin – visszautasította orvosának azt a javaslatát, hogy szedjen nitroglicerint szívmûködésének javítása céljából.

A nitrogén-monoxid keletkezése, szintézise

A nitrogén-monoxid a természetben oxigénbõl és nitrogénbõl képzõdhet, pl. villámláskor az atmoszférában, vagy kevésbé drámai körülmények között, enzimatikus segítséggel az emlõsök sejtjeiben és a primitív élõlényekben. Egészen az utóbbi idõkig csak annyit tudtunk, hogy az élõ szervezetekben a makrofág (faló) sejtekben a bakteriális vagy parazitafertõzés elleni védekezéskor nitrátion keletkezik, amelyrõl bebizonyosodott, hogy az a nitrogén-monoxid oxidációs terméke(1. táblázat).

1. táblázat. A nitrogén különbözõ oxidjai

Név

Kémiai jel

Funkció

nitrogén-monoxid

NO*

értágító, vérlemezke-gátló, immunregulátor, ingerületátvivõ

nitroxil-anion

NO

simaizom-relaxáns

nitrogén-dioxid

NO2*

szabad gyök, nitrozáló ágens

nitrogén-oxidul (dinitrogén-oxid)

N2O

általános érzéstelenítõ (mûtéti anesztetikum)

nitrit

NO2

savas pH-n NO*-t képez

nitrát

NO3

a NO* stabil oxidációs terméke

peroxi-nitrit

NOO

sejtméreg

A NO tulajdonságai sokban hasonlítanak az O2-éhez, különösen abban, hogy a NO nagy affinitással kapcsolódik a vérfesték hemoglobin vasához és más vas–kén csoportokhoz. Ez magyarázza, hogy a hemoglobin megkötni, inaktiválni képes a NO-ot.

A nitrogén-monoxidra jellemzõ, hogy van egy páratlan elektronja a külsõ héjon, így ún.szabadgyökkéntfunkcionál. A szabadgyökök különbözõ kémiai anyagok bomlása során keletkezõ, heves reakciókra képes, a sejtmembránnal, membránfehérjékkel reakcióba lépõ, sejtkárosító (citotoxikus) anyagok. Ilyen toxikus, reaktív oxigéngyök pl. a levegõ oxigénjének redukálása útján keletkezõ szuperoxid-anion, az O2, amelybõl a közismert marószer, a hajszõkítõ hidrogén-peroxid (H2O2) keletkezik. Az ilyen reakcióképes anyagokat közömbösíteni tudják az ún.gyökfogók(scavenger). Ilyen gyökfogók pl. egyes vitaminok (C-vitamin, E-vitamin) vagy a reumagyógyszerek és egyes, az aszpirinhoz hasonló fájdalomcsillapítók.

A nitrogén-monoxid szintézise az élõ szervezetben.Bár a nitrogén-monoxid szintézisét már 1790-ben leírtaJoseph Priestly,az oxigén felfedezõje, a nitrogén-monoxid kutatása csak az elmúlt néhány évben vett igazán nagy lendületet. A NO (amelyet szoktak NO·-nak is jelölni) szintézisében egy enzimcsalád vesz részt, amelyet közösennitrogén-oxid-szintetáznak (NOS)neveznek. A NO képzõdését mutatja a2. ábraaz Largininbõl, citrullin keletkezésén keresztül.

2. ábra. A nitrogén-monoxid képzôdésének útja a szervezetben L-argininbôl NOS=NO-szintetáz; Fe=vas; GTP, CGMP=a hatásokat közvetítô ún. második hírvivô molekulák. L-NMMA (NG-monometil-L-arginin) NO-szintetáz-gátló

3. ábra. A nitrogén-monoxid-szintetizáló enzim (NOS) formái és tulajdonságai

A nitrogén-oxid-szintetáz központi szerepet játszik a nitrogén-monoxid bioszintézisében. Alapvetõen kétféle formáját különböztetjük meg: az élettani körülmények között, kalcium hatására keletkezõ, a sejtek (elsõsorban az endotél és az idegrendszer) állandó enzimkészletében jelenlevõkonstitucionálisformát, ill. azindukálható,a kóros körülmények, pl. fertõzõ baktériumok, gyulladásos (citokinek) vagy tumorokból felszabaduló szöveti anyagokhatásáraképzõdõenzimet. A NOS-t szelektíven gátolni lehet bizonyos vegyületekkel, pl. L-NMMA-val (NG-monometil-L-arginin). A kétféle NOS különbözik még pl. felszabadulásuk idõtartamában, a mellékvesekéreg-hormonok (szteroidok) iránti érzékenységben stb.(3. ábra).

Számos vegyület viselkedik nitrogén-monoxid-donorként, azaz megfelelõ körülmények között képes a NO elõállítására, és így értágító hatású. A keletkezett NO reakcióképes, pl. szívesen kötõdik a vashoz, így a hemoglobinhoz is, jóval nagyobb mértékben, mint pl. a szintén gáz halmazállapotú szén-monoxid (CO). Az NO-ból oxidatív és reduktív folyamatok hatására számos oxidált N-vegyület keletkezhet(1. táblázat).

A nitrogén-monoxid biológiai hatásai

A nitrogén-monoxid inaktivációja.A nitrogén-monoxidot a hemoglobin és a szabadgyök szuperoxidok inaktiválják. Így a szuperoxid-anion szabadgyökfogója (scavenger), a szuperoxid-dizmutáz (SOD) védi a NO-ot is, fokozza hatékonyságát, növeli hatásának idõtartamát. A glutation, amely fontos kénhidrogén (SH)-csoportot hordozó vegyület a szervezetben, kölcsönhatásba léphet a nitrogén-monoxiddal (élettani körülmények között), és még stabilabb formává – S-nitroso-glutationná – alakítja. Ez a vegyület tartós nitrogén-monoxid-hordozóként funkcionálhat a szervezetben. Az ér glutation tartalmának csökkenését mutatták ki pl. cukorbetegségben és érelmeszesedésben. Ez a tény jól magyarázhatja a szív- és érrendszeri komplikációk fellépését e betegségekben. Az érszûkületek vagy más okok miatt bekövetkezõ keringési zavarok hatására a károsodott érfali sejtek szabadgyököket termelnek, így a nitrogén-monoxid-képzõdés csökken.

A nitrogén-monoxid mint jelátvivõ anyag.Az élõ szervezet sejtjei kémiai közvetítõanyagok révén kommunikálnak egymással (transzmisszió). A központi és a perifériás idegrendszer (nem akaratlagos, vegetatív idegrendszer) sejtjei közötti információáramlás aneurokémiai transzmisszó.Régóta ismert, hogy az idegek elektromos ingerlése jellegzetes élettani hatásokat vált ki: pl. a szív mûködése gyorsul, lassul, vagy akár meg is állhat. Sokáig nem értették, hogy az elektromos jel (a szignál) hogyan terjed az idegsejttõl a végrehajtó sejtekig. Jelentõs felfedezés volt ezért, amikor elõször mutatták ki egy kémiai anyagról, hogy annak éppen olyan hatásai vannak, mint bizonyos idegek ingerlésének.

Még csak 1904-et írtak, amikor egy cambridge-i professzor,Langleyfelfedezte az összefüggést az idegingerlés és bizonyos kémiai anyagok hatásai között. Rövidesen az is kiderült, hogy az idegingerlés hatására olyan kémiai anyagok szabadulnak fel, amelyek lehetõvé teszik az idegingerület tovaterjedését egyik sejtrõl a másikra. Késõbb ezeket azanyagokattranszmittereknek (mediátoroknak, ingerületátvivõ anyagoknak)nevezték el.

2. táblázat. A nitrogén-monoxid élettani és orvosi jelentõsége

Szív-érrendszer:Érelmeszesedésben az ér belsô sejtrétege kevesebb nitrogén-monoxidot termel. Gyógyszerek (pl. nitroglicerin) juttathatnak NO-t az érbe.
Sokk:A súlyos bakteriális fertôzés szepszishez és általános vérkeringési elégtelenséghez (sokk) vezethet, mert a fehérvérsejtek és a baktériumtoxinok által termelt nagy mennyiségû NO káros értágulatot okoz. Ebben az esetben a NO-szintézis gátlása a megoldás.
Tüdô:Az intenzív osztályokon életmentô lehet NO belégzése. Ez különösen akkor hasznos, amikor a tüdôben uralkodó vérnyomás kórosan magas (pl. újszülötteknél).
Daganatos megbetegedések, fertôzések:Egyes fehérvérsejtek nemcsak megölik a fertôzô ágenseket, mint pl. baktériumokat, gombákat, parazitákat, hanem védik is a szervezetet a tumorok ellen. Vizsgálják, hogy valóban képes-e a NO megállítani a daganatok növekedését, képes-e programozott sejthalált produkálni.
Impotencia:A NO erekciót vált ki a pénisz ereinek tágulata miatt.
Diagnosztikus eszköz:A gyulladásos betegségek (asztma, bélgyulladások, ízületi gyulladások) azon az alapon diagnosztizálhatók, hogy mennyi NO képzôdik hatásukra a szervezetben.

Otto Loewivolt az, aki elméletben már kidolgozta a kémiai transzmisszió teóriáját, de egy ideig nem volt rá megfelelõ kísérletes bizonyítéka. Egészen addig, amíg egy éjszaka meg nem álmodta. Hajnali három óra volt, amikor felkelt, s megcsinálta híres kísérletét, amellyel megalapozta a modern, élettani alapokon nyugvó gyógyszerkutatást. A feltevés igazolása úgy történt, hogy a békaszívhez futó, annak mûködését lassító (paraszimpatikus) idegeket elektromosan ingerelte, majd a szervet körülvevõ folyadékot felfogta, és azt hozzáadta egy másik békaszívhez, amelynek mûködése az elektromos ingerléshez hasonlóan lelassult. Kezében tartotta tehát az ingerületátvitel anyagát, amelyrõl kiderült, hogyacetilkolin.Késõbb azonosították a más idegek ingerlésekor keletkezõ anyagokat is. Ettõl kezdve már nyitva állt az út olyan gyógyszerek felfedezése elõtt, amelyek az élõ sejt ingerületi folyamataiba adott pontokon, célzottan tudnak beavatkozni.

Avegetatív idegrendszermûködése két fõ irányzatot követ: lehetszimpatikus (adrenerg)ésparaszimpatikus (kolinerg).A két rendszer mûködése, szerepe, kémiai ingerületátvivõi jól elkülönülnek. Anoradrenalina szimpatikus, ill. azacetilkolina paraszimpatikus ingerületátvivõ anyag. Ez az akaratunktól függetlenül mûködõ ideghálózat a test minden részéhez eljuttatja az információkat. Alapvetõ funkciói: a simaizmok (pl. erek, húgyhólyag, belek, epehólyag) összehúzása és elernyesztése, a külsõ és belsõ elválasztású mirigyek (nyálmirigyek, hasnyálmirigy) mûködésének, valamint a szívmûködésnek a szabályozása, a szervezet saját anyagainak és egyes testidegen anyagok (gyógyszerek, mérgek) bontásának, ill. képzõdésének kontrollja.

Az idegsejtek közötti információ-áramlás nélkül olyanok lennénk, mint egy „csöbör amõba”. A jelátvitel egyik idegsejtrõl a másikra egyirányúan történik, az ún.szinapszisban,amelynek lényege, hogy az ide érkezõ ingerület hatására felszabaduló ingerületátvivõ anyag, atranszmitter(T) a két idegsejt között elhelyezkedõ rést „áthidalva” az ingerületet továbbítja a következõ idegsejtre (4. ábra).Ezek az ingerületátvivõ anyagok az elsõ idegsejt végkészülékében (preszinaptikusan) kis hólyagocskákban raktározódnak, amelyek lefûzõdve „kiürítik” tartalmukat, majd a transzmitterek a következõ idegsejt membránján (posztszinaptikus membrán) elhelyezkedõ receptorokhoz kötõdve fejtik ki hatásukat.

A transzmitterek általában ingerlésre szabadulnak föl, a hólyagocskákból az idegvégzõdésben, kalcium (Ca2+) hatására. Kivétela nitrogén-monoxid és a prosztaglandinok(PG), amelyekdiffúzióval jutnak át a sejtmembránon.Ezeknek az anyagoknak nincsenek raktárai, közvetlenül a sejtbõl szabadulnak fel, ahol szintetizálódtak. Amint a4. ábránlátható, az argininbõl szintetizálódó NO, ill. a foszfolipidekbõl arachidonsavon keresztül keletkezõ prosztaglandinok közvetlenül lépnek ki az idegsejtmembránon keresztül. A hagyományos transzmitterek (T), pl. a noradrenalin, acetilkolin a raktárból lefûzõdéssel jutnak ki.

A Nobel-díjas felfedezés mutatott rá, hogy a nitrogén-monoxid annak az univerzális ingerületátviteli mechanizmusnak a része, amely fontos szerepet játszik a sejtek életmûködéseinek regulációjában és a sejtek közötti kommunikációban.

4. ábra. A szinapszis. Az exocitózis (lefûzôdés) és a diffúzió szerepe a transzmitter felszabadulásban. T=transzmitter; NO=nitrogén-oxid; NOS=nitrogén-oxid-szintetáz; Arg=arginin aminosav; PL=foszfolipáz; PLAZ=foszfolipáz A2; AA=arachidonsav

5. ábra. Izolált érdarab összehúzódása és elernyedése. A) A fenilefrin összehúzza, az acetilkolin pedig ép endotélium esetén elernyeszti az ereket a hatására felszabaduló NO következtében. B) Károsodott endotél esetében az acetilkolin nem ernyeszti el az elôzôleg összehúzódott eret, miután az ér elvesztette azt a képességét, hogy NO-ot képezzen. C) Az érösszehúzó elôtt adott NO-szintézis-gátló (L-NMMA), vagy D) a vastartalmú vérfesték, a hemoglobin (NO-scavenger) gátolják az acetilkolin elernyesztô hatását.

A perifériás idegrendszer.A perifériás idegrendszerben a szimpatikus (adrenerg) és paraszimpatikus (kolinerg) rendszeren kívül számos ún.non-adrenerg, non-kolinerg neuron(NANC)is ismeretes, különösen a gyomor-bélrendszerben. Feltehetõen ilyen idegek között közvetít a nitrogén-monoxid is ingerületátvivõ anyagként. Valószínûleg a pénisz erekciója is a NANC neuronokból felszabaduló NO-nak köszönhetõ. Számos kísérlet szolgáltat bizonyítékot arra, hogy a NO elõsegíti a hímvesszõ jelentõs érhálózatának (barlangos test) relaxációját, amely elõfeltétele az erekciónak. További bizonyíték, hogy a NOS-gátlók megakadályozzák az idegingerléssel kiváltott erekciót patkányon.

Érhatások.Anitrogén-monoxidélettani szerepét a normális értónus fenntartásában az igazolja, hogy szintézisének gátlása (pl. L-NMMA-val vagy endotélsérülés következtében) vérnyomás-emelkedéshez vezet.Értágító hatásátnem közvetlenül az erek simaizomzatán fejti ki, hanemközvetítõk,ún. másodlagos hírvivõk (messengerek) útján. A NO aktiválja a guanilcikláz enzimet, amelynek hatására ciklikus-guanin-monofoszfát (cGMP) képzõdik (2. ábra), ami végül is a simaizomzat ellazulását váltja ki. Értágító hatásán túl, a NO védi is az endotéliumot, mert megakadályozza, hogy a vérlemezkék és a fehérvérsejtek az ér belsõ falához tapadjanak. A NO-t felszabadító vegyületek, az ún. NO-donorok pedig védenek az ischemia (érelzáródás következtében fellépõ vértelenség) és az átáramlás újraindulásának (reperfúzió) hatására fellépõ endotél mûködési zavarai ellen. Ismert érösszehúzó anyagok – pl. adrenalin, fenilefrin, szerotonin – hatását gátolja az éren. Erre mutat példát az5. ábra.

Érdekes, hogy bizonyos, alapvetõen nem az erekre ható gyógyszerek, pl. egyes intravénás altatók vagy a szimpatikus idegrendszert gátló szerek is szabadítanak fel NO-t.

A központi idegrendszer.A nitrogén-monoxid mint ingerületátvivõ anyag vagy modulátor más ingerületátvivõk hatásait módosíthatja, így sok folyamatban fontos szerepet játszhat. A látásban, a szaglásban, az emlékezésben, a migrénben, a kábítószerhez való hozzászokásban játszott szerepérõl már vannak adataink.

A nitrogén-monoxid szerepe kóros állapotokban

Terhességi hipertónia.Szerencsére ritka, de nagyon veszélyes terhességi szövõdmény a magas vérnyomás (hipertónia), és a terhességi görccsel fenyegetõ állapot, amely az anyai és újszülöttkori halálozások egyik fõ oka világszerte. Keletkezésének magyarázata eddig hiányzott. Új ismereteink fényében ez az állapot erõsen emlékeztet a NO és a véralvadásban fontos szerepet játszó másik szöveti anyag, a prosztaciklin kombinált deficitjére. Általános érszûkület, vérnyomás-emelkedés, a hajszálerek megnövekedett áteresztõképessége, vizenyõ, ennek következtében a keringõ folyadék (vérplazma) mennyiségének csökkenése, érpályán belüli véralvadás (biztosan halálos szövõdmény), továbbá a szervek rossz vérellátása, a vesemûködés csökkenése, májmûködési zavarok, a magzat méhen belüli növekedésének lassulása jellemzõk erre az állapotra. Újabb kutatások kimutatták, hogy ilyenkor az ér eredetû prosztaciklin-, és a nitrogén-monoxid-termelõdés is csökken. Az új felfedezés alapján a NO-képzõdésserkentésénekmint terápiás beavatkozásnak a lehetõségét is megteremthetjük. Ilyen eljárás pl. a táplálék L-arginin tartalmának fokozása megfelelõ diétával NO-hiányos toxikus állapotokban.

Szeptikus sokk. Bakteriális fertõzés következtében kialakuló keringési elégtelenség.A nitrogén-monoxid biológiai szerepét elõször rágcsálók fehérvérsejtjeiben vizsgálták. Megfigyelték, ha ezeket a sejteket mesterséges körülmények között kiteszik a baktériumok mérgezõ anyagának, akkor jelentõs mennyiségben nitrogéntartalmú anyagok, nitritek és nitrátok szabadulnak fel(1. táblázat).Arra azonban akkor még senki sem gondolt, hogy a magasabb rendû emlõs szervezetben is szerepet játszhat a NO. Késõbb azt találták, ha a bakteriális méreganyagot élõ állati szervezetbe fecskendezik, akkor a vizelet nitrit- és nitráttartalma megnõ, amely anyagokról tudjuk, hogy a NO bomlástermékei.

Azóta emberen is kimutatták, hogy bizonyos baktériumokkal való fertõzés során nagy mennyiségû nitrát ürül a vizeletben. A baktérium mérge ugyanis aktiválja az ún. indukálható NOS-t(3. ábra),ami a NO felszaporodásához, a vérnyomás csökkenéséhez, súlyos esetben pedig halálhoz vezet.

A nitrogén-monoxid szerepe a kórokozók elleni védekezésben.A nitrogén-monoxid nem specifikus védekezõ anyag a kórokozók (pl. baktériumok, gombák, paraziták) vagy daganatsejtekben képzõdõaktívanyagokellen, ugyanis a NO-ból képzõdõ sejtmérgek (ONOO-; peroxynitrit) elpusztítják a kórokozókat. A NO által okozott sejtkárosodások fõ mechanizmusa a baktériumok fontos vastartalmú enzimjeinek károsítása, amelynek hatására a sejtlégzés megszûnik. Kimutatták azt is, hogy az interferon-gvírusölõhatása is a NO felszabadulásával magyarázható.

Légzési betegségek.Újszülöttek légzési nehézségeit nitrogén-monoxid-inhalációval jelentõsen javítani lehet, elsõsorban atüdõereket tágító – ezáltal a tüdõn belüli károsan megnövekedett nyomást csökkentõ – hatás eredményeképpen. A NO ahörgõksima izmát az erekéhez hasonlóan elernyeszti, tehát jótékony hatású a légcserére. Ez a terápia felnõtteken is hatékony lehet.

Vérlemezkék.A véralvadás fontos szereplõinek, a vérlemezkéknek kóros összecsapzódása, kitapadása az érfalhoz növeli a trombózis veszélyét. Mivel a NO a vérlemezkék adhézióját és összecsapzódását is gátolja, az erek belsõ falának (endotélium) mûködési zavara (pl. érelmeszesedés) következtében acsökkentNO-termelés a vérlemezke funkciójának abnormalitását idézi elõ. A vérlemezkék is tartalmaznak konstitutionális, illetve indukálható NOS-t, bár jóval kevesebbet, mint az endotélium.

Érelmeszesedés.Az életkorral vagy a diétahiba miatt emelkedõ koleszterinszint miatt az érfal megvastagszik, ennek következtében a NO-termelés és így az endotél-függõ értágulat csökken, az ér lumene szûkül(6. ábra).

Az arteriosclerosis (érelmeszesedés) az Egészségügyi Világszervezet meghatározása szerint azartériák(a nagyobb átmérõjû, tágulásra–szûkülésre képes erek, mint pl. a hasi fõverõér, a közepes, még izomréteggel rendelkezõ erek), jellegzetes elváltozása, amely lipidek, kötõszöveti elemek és véralkotó részek gócos, idõvel elmeszesedõ lerakódásával jár.

6. ábra. Az artéria falának kóros elváltozása érelmeszesedés következtében. (1) Normális ér keresztmetszete. (2) Szövettani elváltozás: az életkor elôrehaladtával a simaizom-sejtek mennyisége nô. (3-4-5) Zsír (koleszterin)-lerakódás; a simaizom-sejtek kóros elváltozása, nagy koleszterintartalmú, ún. "habos sejtek" keletkezése. Lipidplakk: körülírt zsíros érfal-megvastagodás ("párna"), amely bedomborodik az ér belvilágába, szûkítve azt. Rugalmatlan kötôszövet felszaporodása. Mindezek hatására az érfal keresztmetszete szûkül. A vérellátási zavarok miatt az életfontosságú szervekben (szív, agy, végtagok) szövetelhalások keletkeznek

Állatkísérletekben érmûtéteket követõen simaizomsejt-burjánzás indul meg, amely gátolható NO-donorokkal, arginin diétával, NOS-gén transzferrel, NO-inhalációval. Ráadásul a NO antioxidánsként hatva gátolja az alacsony sûrûségû lipoproteinek (lowdensitylipoprotein, LDL) oxidációját, és ezzel megakadályozza a gazdag koleszterintartalmú, ún. „habos sejtek” képzõdését az érfalban(6. ábra).

A vérellátási zavarok következtében a szívizom, az agy, a végtagok körülírt területei elhalhatnak, ami igen súlyos szövõdmény.

Transzplantációk.Az átültetett szervekben igen gyorsan érelmeszesedés alakul ki. Ez a krónikussá váló, veszélyes állapot vezet legtöbbször retranszplantációkhoz vagy halálhoz. Az átültetett szövet ereiben a simaizom-sejtek folyamatosan túlburjánzanak, és ennek következtében az ér keresztmetszete szûkül, a vérellátás romlik. A simaizom burjánzását elõsegíti az átültetett idegen szövetre adott szervezeti immunválasz is. Ilyen körülmények között a NO citoprotektív (sejtvédõ) faktorként viselkedik, mivel csökkenti a felszabaduló károsító reaktív szabadgyökök okozta toxicitást, gátolja a vérlemezkék és fehérvérsejtek kicsapódását és kitapadását az érfalhoz. Az arginin pótlása ilyen esetekben is jó hatású, mivel bizonyítottan gátolja az implantátumban a gyors érelmeszesedés kialakulását.

Az igazsághoz tartozik azonban az is, ha a szervkilökõdés fázisában a gyulladásos szöveti anyagok (citokinek) NO- szintézist indukálnak, a NO-túltermeléskároslehet. Ebben az esetben a NO-szintézisgátlásanövelheti az átültetett szövet élettartamát.

Immunrendszer.A nitrogén-monoxidnak ugyancsak fontos élettani hatása, hogy befolyásolja az immunrendszer mûködését, bár kétarcú módon. Hasznos, amikor baktériumok, élõsködõk elpusztításával, valamint programozott sejthalál indukálásával védi a szervezetet a fertõzések, ill. a daganatok ellen, de káros, amikor túltermelése a tüdõ vagy a bélrendszer gyulladásos betegségeit idézi elõ.

Cukorbetegség.Régóta ismert, hogy ebben, a hazánkban sajnálatosan gyakori anyagcsere-betegségben szinte törvényszerûen fellép az érelmeszesedés. Újabban kimutatták, hogy ezekben a betegekben az erek nitrogén-monoxid termelése csökkent, ezzel magyarázzák a diabéteszes betegek gyakori impotenciáját is(7. ábra).

7. ábra. A barlangos test simaizmainak endotéliumfüggô zavara impotens cukorbetegben. A pénisz ereinek elernyedése acetilkolin (NO-felszabadító, -értágító) különbözô koncentrációinak hatására 16 cukorbetegbôl, ill. 22 egészségesbôl vett barlangos test érszövetben

A Viagra.A nitrogén-monoxid-kutatás egyik logikus következménye volt aViagrafelfedezése, hiszen a férfiak szexuális aktivitásának alapvetõ eleme a hímvesszõ erekciója, ami nem más, mint az erek (barlangos test) tágulata következtében beáramló vér okozta térfogat-növekedés. A Viagra hatóanyagának szelektivitását mutatja, hogy az a barlangos testekben található, az ellazulásért felelõs enzimhez mintegy 10 000-szer szelektívebben kötõdik, mint pl. a szívizom összehúzódásának szabályozásában szerepet játszó hasonló enzimhez. Az értágítók potencianövelõ hatását már régóta ismerték.Snydermár 1992-ben kimutatta, hogy a NO-t szintetizáló enzim jelen van a péniszben és az erekció kialakulásában meghatározó szerepet játszik.

Már a Viagra felfedezése elõtt felvetõdött a nitroglicerinkenõcs és -tapasz alkalmazása impotenciában. A felszívódás sebessége azonban nem volt kielégítõ erre a célra. Hasonló meggondolásból más értágítókat (pl. prosztaglandin (PGE1), papaverin) juttatnak közvetlenül a húgycsõbe, ill. a corpus cavernosumba.

Gyulladás.A nitrogén-monoxid szerepet játszik mind az akut, mind a krónikus gyulladásban, elõsegíti az ödémaképzõdést, növeli az erek átjárhatóságát (érpermeábilitás). A NO ezért káros is lehet krónikus – pl. ízületi – gyulladásban. Kísérletesen kiváltott gyulladásban ezeket a hatásokat a NOS-gátlók kivédik, így azok protektív hatásúak lehetnek gyulladásos állapotokban. Krónikus ízületi gyulladásban szenvedõ beteg ízületi folyadéka számos NO-bomlásterméket tartalmaz. A táplálkozás jelentõségét mutatja, hogy a diétában jelenlevõ arginin fellobbanthatja az ízületi gyulladást.

A legújabb kutatások arra is rámutattak, hogy iNOS (a NO-t szintetizáló enzim egyik formája) azzal is serkenti a gyulladás létrejöttét, hogy gyulladásos szöveti közvetítõanyagok – pl. prosztaglandinok – termelését fokozza a szintetizáló enzim a ciklooxigenáz egyik típusa (COX-II.) aktivitásának növelésével(8. ábra).

8. ábra. Kölcsönhatás a gyulladásban felszabaduló anyagok (prosztaglandinok) és nitrogén-monoxid között. Kölcsönhatás a NO-szintetáz (iNOS) és a prosztaglandinokat szintetizáló ciklooxigenáz-rendszer között gyulladásban. COX-II = ciklooxigenáz-enzim egyik formája. PGs=prosztaglandinok, TXA2thromboxán A2(a vérlemezkék összetapadását elôsegítô prosztaglandin-származék)

A nitrogén-monoxid felfedezése tehát, elméleti érdekességén túl, számos gyakorlati – egyes betegségek kialakulásával kapcsolatos, így a gyógyításban hasznosítható – információkat nyújt a kutatóknak, a gyakorló orvosoknak, s új reményforrás a betegek számára.

A nitrogén monoxid fokozókról

A nitrogén-monoxidot, mint a légszennyezés egyik anyagát ismerhették az emberek a 1980-as évek előtt. Nitrogén monoxid szabadul fel az erőművek, az autók motorjában történő égés során. Ám nem csak itt található meg ez a vegyület, az emberi szervezetben is kiemelkedő jelentőséggel bír, a hajdan csupán szennyező anyagnak titulált molekula.
A NO fontos szerepet játszik az érfalak simaizom szövetének elernyedésében (vasodilatatio). A sportolók teljesítmény fokozásával foglalkozó szakembereknek is feltűnik ez a tulajdonság, mivel így erőteljesebb az izompumpa, ami jobb vér, tápanyag stb. ellátást biztosít a vázizomzat számára.


A NO azonban nagyon labilis vegyület és normális állapotban gáz halmaz állapotú, így nem igazán lehet ilyen formában hasznosítani. Az érfalban azonban található egy enzim a Nitrogén monoxid szintetáz, röviden NOS, mely az L-argininből NO-t készít, melléktermékként pedig citrulin keletkezik.
Éppen ezért tartalmaz minden No-fokozó készítmény L-arginint, vagy annak valamilyen sóját (pl: arginin alfa-ketaglurátot).


Magas vérnyomás esetén is jótékony hatással bírhat, de sok NO fokozó nem csak arginint tartalmaz. Legtöbbjük jelentős mennyiségű koffeint is (100mg< /adag), hogy „érezzük a hatást”, ezek nem javasoltak szív érrendszeri betegeknek, így magas vérnyomás esetén sem. Tartalmazhatnak még kreatint (egy vagy több félét) és inzulinutánzókat (pl: Alfa-liponsav/ALA) és egy érdekes anyagot, a citrulin-malátot (az alma és dinnyefélékben található meg nagyobb mennyiségben, az almasav anion formája a malát).


A citrulin-malát hatása jórészben abból áll, hogy nagyon hatékonyan emeli a vérplazma arginin szintjét, egyes kutatások szerint hatékonyabban, mint a tiszta L-arginin szedése (Yearick, E.S. et al, (1967)).
A NO fokozókat edzés előtt érdemes bevenni fél órával, előtte 1 órával nem érdemes enni, mivel a hatóanyagok felszívódásának nem tesz jót. Hasonló okok miatt nem célszerű semmi mást társítani hozzá, proteint pl.


Edzés közben karnitinos, vagy izotóniás sport ital viszont fokozhatja kedvező hatását.

Felhasználói név
Jelszó


Elfelejtette jelszavát?
developed by Centrumnet Systems